Mežotnes pils un senpilsēta bija Upmales zemgaļu zemes galvenais administratīvais centrs līdz 13. gadsimta vidum, vēlāk uz īsu laiku (1226-1251) tā kļuva par Sēlijas bīskapijas un Zemgales bīskapijas bīskapu rezidences vietu. Viduslaikos Mežotnes osta bija galvenā tirdzniecības vieta uz Lielupes ūdensceļa. Mežotne atzīmēta jau 1154. gadā Sicīlijā izdotajā arābu ģeogrāfa Idrisi pasaules kartē ar nosaukumu Medsūna. Rakstu avotos Mežotne pirmo reizi minēta 1219. gadā Indriķa hronikas beigu daļā sakarā ar tās iedzīvotāju vēlmi pāriet Rīgas bīskapa aizsardzībā pret citiem zemgaļiem un lietuviešiem.
1219. gadā pēc zemgaļu kristīšanas Mežotnes pilī nometināja krustnešu garnizonu, kuram uzbruka Viestarda vadītais kaimiņnovadu zemgaļu karaspēks. Krustneši atstāja Mežotni un zemgaļi atkrita no kristietības un savienības ar Rīgas bīskapu.
1220. gadā pēc ilgstošām cīņām pils tika ieņemta, izlaupīta un nodedzināta. 1225. gadā uz Mežotni pārcēla 1218. gadā dibinātās Sēlijas bīskapijas administratīvo centru. 1226. gadā Rīgas bīskaps Alberts pieņēma lēmumu par Sēlijas bīskapijas likvidēšanu un Zemgales bīskapijas nodibināšanu. Par Zemgales pirmo bīskapu kļuva Sēlijas otrais bīskaps Lamberts, kas atsacījās no Sēlijas zemēm par labu Rīgas bīskapam. 1251. gadā pāvesta kūrijas kardinālbīskapu kolēģija izskatīja Zemgales bīskapijas jautājumu un nolēma, ka tā likvidējama un tās teritorija pievienojama Rīgas bīskapijai. 1254. gadā līgumā par Upmales novada dalīšanu Rīgas arhibīskapija ieguva Mežotni un pārējās zemes Lielupes labajā krastā līdz pat sēļu zemei Medenei. Savukārt Livonijas ordenis ieguva Lielupes kreisā krasta zemes līdz Garajai salai, uz kuras 1265. gadā tika uzcelta Jelgavas pils, kas aizēnoja Mežotnes nozīmi un kļuva par galveno bāzi Zemgales iekarošanai. 1309.-1322. gadā Livonijas ordeņa mestra Gerhards fon Jorke vadībā Mežotnē uzcēla mūra pili.
Mežotnes muižu 1795. gadā Krievijas valdniece Katrīna II nodeva mūža lietošanā Šarlotei fon Līvenai. Līvenu dzimta Mežotnes muižu pārvaldīja līdz 1920. gada agrārreformai, kad tās īpašumā palika tikai Mazmežotnes muiža Lielupes kreisajā krastā.
1935. gadā Bauskas apriņķa Mežotnes pagasta platība bija 84,21 km² un tajā dzīvoja 1998 iedzīvotāji. 1945. gadā pagastā izveidoja Mežotnes, Garozas un Viesturu ciema padomes, bet pagastu 1949. gadā likvidēja. Bauskas rajona Mežotnes ciemam 1954. gadā pievienoja likvidēto Garozas ciemu. 1990. gadā ciemu reorganizēja par pagastu. 2009. gadā Mežotnes pagastu kā administratīvo teritoriju iekļāva Bauskas novadā.